Rozdzielczość fenotypów choroby wynikająca z Multilocus Genomic Variation ad

S1 w dodatkowym dodatku, dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu) .1-8 Wiele (lub podwójna) diagnoza molekularna obejmuje więcej niż jedną diagnozę kliniczną i więcej niż jedno locus genetyczne (ryc. 1), z których każda dokonuje oddzielnej segregacji. Diagnostyczne sekwencjonowanie całego egzema daje możliwości dostarczenia wglądu w związki między zmiennością genomową multilocus a chorobą. W kilku badaniach serii pacjentów odnotowano występowanie wielu diagnoz molekularnych w pojedynczym genomie w 3,2 do 7,2% przypadków, w których przeprowadzono diagnostykę molekularną, ale dane na temat tego zjawiska z serii dużych przypadków i związanych z nimi konsekwencji klinicznych nie ma (Tabela 9-13 Tutaj opisujemy dużą skalę analizy klinicznej z udziałem pacjentów z wieloma diagnozami molekularnymi i analizą ich fenotypów przy użyciu ustrukturyzowanej ontologii fenotypowej.
Metody
Populacja pacjentów
Przeprowadziliśmy retrospektywną analizę obejmującą 7374 niespokrewnionych pacjentów, którzy zostali skierowani do naszego laboratorium diagnostycznego do analizy sekwencji całego e-genu opartej wyłącznie na próbach lub trio w okresie od października 2011 r. Continue reading „Rozdzielczość fenotypów choroby wynikająca z Multilocus Genomic Variation ad”

Rozdzielczość fenotypów choroby wynikająca z Multilocus Genomic Variation

Sekwencjonowanie całego egzaminu może zapewnić wgląd w związek pomiędzy obserwowanymi fenotypami klinicznymi a leżącymi u podstaw genotypami. Metody
Przeprowadziliśmy retrospektywną analizę danych z serii 7374 kolejnych niespokrewnionych pacjentów, którzy zostali skierowani do klinicznego laboratorium diagnostycznego do sekwencjonowania całego egzonu; naszym celem było określenie częstotliwości i charakterystyki klinicznej pacjentów, u których zgłoszono więcej niż jedną diagnozę molekularną. Fenotypowe podobieństwo pomiędzy molekularnie zdiagnozowanymi parami chorób zostało obliczone przy użyciu terminów z Ontologii Fenotypu Człowieka.
Wyniki
Rozpoznanie molekularne wykonano dla 2076 z 7374 pacjentów (28,2%); wśród tych pacjentów 101 (4,9%) miało rozpoznanie, które obejmowało dwa lub więcej loci chorobowych. Przeanalizowaliśmy również próbki macierzyste, gdy były dostępne, i odkryliśmy, że warianty de novo stanowiły 67,8% (61 z 90) patogennych wariantów w genach autosomalnych dominujących chorób i 51,7% (15 z 29) patogennych wariantów w genach chorób związanych z X; oba warianty były de novo w 44,7% (17 z 38) pacjentów z dwoma monoallelicznymi wariantami. Continue reading „Rozdzielczość fenotypów choroby wynikająca z Multilocus Genomic Variation”

Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. ad 7

Podobny wzrost współczynnika ryzyka (1,69) z nieco większym przedziałem ufności zaobserwowano dla wyniku wtórnego inhibitorów o wysokim mianie. To oszacowanie nie było znaczące według konwencjonalnych standardów, prawdopodobnie ze względu na małą wielkość próby. Postulowaliśmy 25% częstość występowania inhibitorów z rekombinowanym czynnikiem VIII i 12,5% z czynnikiem VIII pochodzącym z osocza, ale stwierdzono występowanie odpowiednio 37,3% i 23,2%. Ta różnica w stosunku do naszej ostrożnej oceny opartej na wcześniejszych badaniach obserwacyjnych prawdopodobnie wynika częściowo z regularnie zaplanowanych testów na inhibitory, które przekraczały częstotliwość testów w rutynowej opiece. Co więcej, nasze wyniki są podobne do dwóch dużych przeglądów systematycznych, z których 1617 wykazało ogólną częstość występowania 23,8%, a poszczególne badania dotyczą częstotliwości od 3 do 50% .16 W najnowszej analizie badań opublikowanych od 2009 r. Continue reading „Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. ad 7”

Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. ad 6

Zastosowaliśmy dwa modele wielowymiarowe: w pierwszym, w tym wiek, mutacja, kraj i poprzednia ekspozycja na składniki krwi, współczynnik ryzyka wynosił 1,95 (95% CI, 1,21 do 3,15). W modelu skorygowanym o wiek, mutację, historię kraju i rodzin współczynnik ryzyka wynosił 1,88 (95% CI, 1,16 do 3,04). W przypadku inhibitorów o wysokim mianie model uwzględniający wiek, mutację, poprzednią ekspozycję i kraj dał współczynnik ryzyka 1,73 (95% CI, 0,97 do 3.10); w drugim modelu wielowymiarowym współczynnik ryzyka wynosił 1,64 (95% CI, 0,91 do 2,95). Rysunek 3. Rysunek 3. Continue reading „Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. ad 6”