Rozdzielczość fenotypów choroby wynikająca z Multilocus Genomic Variation

Sekwencjonowanie całego egzaminu może zapewnić wgląd w związek pomiędzy obserwowanymi fenotypami klinicznymi a leżącymi u podstaw genotypami. Metody
Przeprowadziliśmy retrospektywną analizę danych z serii 7374 kolejnych niespokrewnionych pacjentów, którzy zostali skierowani do klinicznego laboratorium diagnostycznego do sekwencjonowania całego egzonu; naszym celem było określenie częstotliwości i charakterystyki klinicznej pacjentów, u których zgłoszono więcej niż jedną diagnozę molekularną. Fenotypowe podobieństwo pomiędzy molekularnie zdiagnozowanymi parami chorób zostało obliczone przy użyciu terminów z Ontologii Fenotypu Człowieka.
Wyniki
Rozpoznanie molekularne wykonano dla 2076 z 7374 pacjentów (28,2%); wśród tych pacjentów 101 (4,9%) miało rozpoznanie, które obejmowało dwa lub więcej loci chorobowych. Przeanalizowaliśmy również próbki macierzyste, gdy były dostępne, i odkryliśmy, że warianty de novo stanowiły 67,8% (61 z 90) patogennych wariantów w genach autosomalnych dominujących chorób i 51,7% (15 z 29) patogennych wariantów w genach chorób związanych z X; oba warianty były de novo w 44,7% (17 z 38) pacjentów z dwoma monoallelicznymi wariantami. Continue reading „Rozdzielczość fenotypów choroby wynikająca z Multilocus Genomic Variation”

Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. ad 7

Podobny wzrost współczynnika ryzyka (1,69) z nieco większym przedziałem ufności zaobserwowano dla wyniku wtórnego inhibitorów o wysokim mianie. To oszacowanie nie było znaczące według konwencjonalnych standardów, prawdopodobnie ze względu na małą wielkość próby. Postulowaliśmy 25% częstość występowania inhibitorów z rekombinowanym czynnikiem VIII i 12,5% z czynnikiem VIII pochodzącym z osocza, ale stwierdzono występowanie odpowiednio 37,3% i 23,2%. Ta różnica w stosunku do naszej ostrożnej oceny opartej na wcześniejszych badaniach obserwacyjnych prawdopodobnie wynika częściowo z regularnie zaplanowanych testów na inhibitory, które przekraczały częstotliwość testów w rutynowej opiece. Co więcej, nasze wyniki są podobne do dwóch dużych przeglądów systematycznych, z których 1617 wykazało ogólną częstość występowania 23,8%, a poszczególne badania dotyczą częstotliwości od 3 do 50% .16 W najnowszej analizie badań opublikowanych od 2009 r. Continue reading „Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. ad 7”

Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. ad 6

Zastosowaliśmy dwa modele wielowymiarowe: w pierwszym, w tym wiek, mutacja, kraj i poprzednia ekspozycja na składniki krwi, współczynnik ryzyka wynosił 1,95 (95% CI, 1,21 do 3,15). W modelu skorygowanym o wiek, mutację, historię kraju i rodzin współczynnik ryzyka wynosił 1,88 (95% CI, 1,16 do 3,04). W przypadku inhibitorów o wysokim mianie model uwzględniający wiek, mutację, poprzednią ekspozycję i kraj dał współczynnik ryzyka 1,73 (95% CI, 0,97 do 3.10); w drugim modelu wielowymiarowym współczynnik ryzyka wynosił 1,64 (95% CI, 0,91 do 2,95). Rysunek 3. Rysunek 3. Continue reading „Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. ad 6”

Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. ad 5

Charakterystyka wyjściowa była równomiernie rozłożona pomiędzy dwiema grupami i nie różniła się znacząco (Tabela 1). Częstotliwość zabiegu i intensywność leczenia podczas obserwacji nie różniły się istotnie pomiędzy obiema grupami. Inhibitory wykryto u 76 pacjentów, z których 50 miało inhibitory o wysokim mianie (tabela 2). Skumulowana częstość wszystkich inhibitorów wynosiła 35,4% (przedział ufności 95% [CI], 28,9 do 41,9), a inhibitorów o wysokim mianie 23,3% (95% CI, 17,6 do 29,0). Wszystkie inhibitory wystąpiły przed upływem 39 dni ekspozycji (zakres od 2 do 38); wszystkie inhibitory o wysokim mianie wystąpiły przed upływem 34 dni ekspozycji (zakres od 2 do 33), z medianą czasu wynoszącą 7 lub 8 dni (Tabela 2). Continue reading „Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. ad 5”

Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. czesc 4

Przeprowadzono analizę przeżycia z liczbą dni ekspozycji jako zmienną czasową. Łączne przypadki, ogółem i w zależności od grupy leczenia, oszacowano za pomocą metody Kaplana-Meiera. Przedziały ufności były oparte na asymptotycznych standardowych błędach funkcji przeżycia. Częstość inhibitorów w dwóch grupach leczenia porównano za pomocą modeli regresji Coxa; była to pierwotna analiza, przy czym współczynnik hazardu stanowił podstawową miarę efektu. Przedziały ufności dla współczynników ryzyka zostały skonstruowane ze standardowymi błędami pochodzącymi z modelu. Continue reading „Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. czesc 4”

Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. cd

Randomizację przeprowadzono z blokiem wielkości 2 na centrum za pomocą zamkniętych kopert, które zostały przygotowane przez Sintesi Research zgodnie z klasą czynnika VIII. Dla każdego pacjenta przydzielono pojedynczy produkt należący do klasy przydzielonej na losowanie. Pacjenci, którzy zostali poddani randomizacji, obserwowano przez 50 kolejnych dni ekspozycji lub 3 lata lub do czasu potwierdzenia rozwoju inhibitora w centralnym laboratorium w Mediolanie, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Po zdiagnozowaniu inhibitora pacjenci byli obserwowani przez 6 miesięcy. Dzień ekspozycji był definiowany jako dzień kalendarzowy z jedną lub więcej infuzjami czynnika VIII. Continue reading „Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. cd”

Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. ad

Badania obserwacyjne z udziałem ludzi były niejednoznaczne, prawdopodobnie z powodu pomieszania wskazaniami – to znaczy wyborów produktów opartych na postrzeganym ryzyku inhibitora, jak również heterogeniczności w projekcie badawczym.16-18 Przeprowadziliśmy zainicjowane przez badacza, wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne, nazwane Badanie Inhibitorów u dzieci narażonych na działanie plazmy (SIPPET), w którym wcześniej nieleczeni lub minimalnie leczeni pacjenci z ciężką hemofilią A zostali przydzieleni do otrzymywania wlewów albo pochodzący z osocza czynnik VIII zawierający czynnik von Willebranda albo rekombinowany czynnik VIII bez czynnika von Willebranda. Oceniliśmy częstość występowania wszystkich inhibitorów i inhibitorów o wysokim mianie w dwóch grupach.
Metody
Projektowanie próbne i kryteria rejestracji
Od 14 stycznia 2010 r., Do grudnia 2014 r., Przebadaliśmy 303 chłopców w 42 ośrodkach w 14 krajach (patrz Dodatek dodatkowy, dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu) po uzyskaniu świadomej zgody od rodzica lub opiekuna prawnego. Badanie zostało zatwierdzone przez instytutową komisję ds. Oceny w każdym miejscu. Continue reading „Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. ad”

Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A.

Rozwój neutralizujących alloprzeciwciał czynnika VIII (inhibitorów) u pacjentów z ciężką hemofilią A może zależeć od koncentratu stosowanego w terapii zastępczej. Metody
Przeprowadziliśmy randomizowane badanie w celu oceny częstości występowania inhibitorów czynnika VIII u pacjentów leczonych czynnikiem VIII pochodzącym z osocza zawierającym czynnik von Willebranda lub rekombinowany czynnik VIII. Pacjenci, którzy spełniali kryteria kwalifikacyjne (płeć męska, wiek <6 lat, ciężka hemofilia A, i nie było wcześniej żadnego leczenia koncentratem czynnika VIII lub tylko minimalne leczenie składnikami krwi) włączono do 42 miejsc.
Wyniki
Spośród 303 pacjentów poddanych badaniu przesiewowemu 264 poddano randomizacji, a 251 przeanalizowano. Inhibitory rozwinęły się u 76 pacjentów, z których 50 miało inhibitory o wysokim mianie (.5 jednostek Bethesda). Continue reading „Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A.”

Indakaterol-glikopironium w porównaniu z salmeterolem-flutikazonem na POChP ad 10

Próby pokazały, że reżim 2 razy dziennie ma wpływ na czynność płuc, która jest podobna do obserwowanej w schemacie dawkowania raz dziennie, ale nie przeprowadzono bezpośredniego porównania. W naszym badaniu wykorzystano elektroniczne dzienniki do zgłaszania zaostrzeń, a zatem w tych badaniach odnotowano wyższe wskaźniki wszystkich zaostrzeń niż w większości badań oceniających zaostrzenia, chociaż różnica ta prawdopodobnie nie wpłynie na porównanie leczenia. Ponieważ łagodne zaostrzenia były najczęstszymi zdarzeniami obserwowanymi w tym badaniu, możliwe jest, że włączenie takich zdarzeń mogłoby nas skłonić do stwierdzenia nie gorszej jakości, zakładając brak różnic między leczeniami w odniesieniu do łagodnych zaostrzeń; jednak fakt, że częstości łagodnych zaostrzeń oraz umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń choroby w połączeniu były niższe w grupie indakaterologlikopironium niż w grupie salmeterol-flutikazon, jest uspokajający.
Konsekwentne wyniki zaostrzeń mają poważne implikacje dla postępowania z POChP, szczególnie u pacjentów z zaostrzeniem w wywiadzie. Potwierdzenie tych wyników przy użyciu innych kombinacji długo działających leków rozszerzających oskrzela zapewniłoby dodatkowe dowody w celu wsparcia stosowania pierwszego rzutu schematu LABA-LAMA w tej populacji pacjentów. Continue reading „Indakaterol-glikopironium w porównaniu z salmeterolem-flutikazonem na POChP ad 10”

Indakaterol-glikopironium w porównaniu z salmeterolem-flutikazonem na POChP ad 9

Uchwycenie wszystkich zaostrzeń jest główną siłą tego badania i znaleźliśmy bardzo stałą korzyść z podwójnej terapii rozszerzającej oskrzela w zmniejszaniu zaostrzeń wszystkich ciężkości. Analizy post hoc danych z badań schematów glikokortykosteroidów wziewnych LABA dla POChP sugerują, że te schematy są bardziej korzystne w zmniejszaniu częstości zaostrzeń u pacjentów ze zwiększoną liczbą eozynofili we krwi (np. .2%) niż u pacjentów z mniejszą liczbą granulocytów kwasochłonnych .20-22 Sugeruje to, że większa liczba eozynofili może być związana z większą odpowiedzią na wziewne glikokortykosteroidy. Dlatego też badanie FLAME dokonało prospektywnej oceny związku między liczbą granulocytów kwasochłonnych we krwi a wynikami zaostrzeń. W obu podgrupach pacjentów z liczbą granulocytów kwasochłonnych we krwi mniejszą niż 2% i podgrupą pacjentów z liczbą 2% lub większą częstość zaostrzeń o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim oraz wszystkich zaostrzeń była istotnie niższa w grupie przyjmującej indakaterol-glikopironium niż w grupa salmeterol-flutikazon, co sugeruje, że schemat LABA-LAMA jest bardziej skuteczny w zmniejszaniu częstości zaostrzeń niż schemat glikokortykosteroidu wziewnego LABA w obu podgrupach eozynofili. Continue reading „Indakaterol-glikopironium w porównaniu z salmeterolem-flutikazonem na POChP ad 9”