Randomizowane badanie czynnika VIII i neutralizujących przeciwciał w hemofilii A. ad 7

Podobny wzrost współczynnika ryzyka (1,69) z nieco większym przedziałem ufności zaobserwowano dla wyniku wtórnego inhibitorów o wysokim mianie. To oszacowanie nie było znaczące według konwencjonalnych standardów, prawdopodobnie ze względu na małą wielkość próby. Postulowaliśmy 25% częstość występowania inhibitorów z rekombinowanym czynnikiem VIII i 12,5% z czynnikiem VIII pochodzącym z osocza, ale stwierdzono występowanie odpowiednio 37,3% i 23,2%. Ta różnica w stosunku do naszej ostrożnej oceny opartej na wcześniejszych badaniach obserwacyjnych prawdopodobnie wynika częściowo z regularnie zaplanowanych testów na inhibitory, które przekraczały częstotliwość testów w rutynowej opiece. Co więcej, nasze wyniki są podobne do dwóch dużych przeglądów systematycznych, z których 1617 wykazało ogólną częstość występowania 23,8%, a poszczególne badania dotyczą częstotliwości od 3 do 50% .16 W najnowszej analizie badań opublikowanych od 2009 r. ogólna częstość występowania w oparciu o dane dotyczące poszczególnych pacjentów wynosiła 27% w 20 dniach ekspozycji.18
Badania obserwacyjne i ich metaanalizy dotyczące immunogenności czynnika VIII pochodzącego z osocza w porównaniu z rekombinowanym czynnikiem VIII sugerowały zwiększoną szybkość z tym ostatnim, ale pozostały niejednoznaczne, prawdopodobnie ze względu na różnice w profilach ryzyka pacjentów dotyczących rozwoju inhibitora. -13,16-18,28 Ponadto, badania uwzględnione w metaanalizach różniły się pod względem projektu, kryteriów rejestracji, definicji hemofilii A, wielkości próby, metody wykrywania inhibitorów i interwałów dalszych badań.16- 18 Randomizowane badania, które usunęłyby to zakłócenie poprzez wskazanie, wymagały bardziej precyzyjnego udzielenia odpowiedzi na to pytanie.
Nasze badanie zostało specjalnie opracowane w celu porównania immunogenności produktów z czynnikiem VIII. W wyniku randomizacji główne czynniki ryzyka rozwoju inhibitorów były równomiernie rozdzielone pomiędzy dwie klasy czynnika VIII, a nasze wyniki nie zmieniły się istotnie po dostosowaniu do przypuszczalnych czynników zakłócających .
Kilka ostatnich doniesień wykazało zwiększoną częstość występowania inhibitorów pełnej generacji rekombinowanych produktów VIII drugiej generacji (o 60% więcej niż w przypadku innych rekombinowanych produktów zawierających czynnik VIII) .28-30 W analizie ograniczonej do krajów, w których nie było pacjentów losowo przydzielonych do produkt drugiej generacji Kogenate FS, ryzyko rozwoju inhibitora innymi produktami zrekombinowanego czynnika VIII było nadal prawie dwukrotnie większe niż ryzyko związane z czynnikiem VIII pochodzącym z osocza.
Do praktycznego zastosowania wykorzystaliśmy tylko jeden czynnik VIII pochodzący z osocza i jeden zrekombinowany czynnik VIII. Dlatego nie można analizować marek komercyjnych w ramach klasowych, specyficznych dla danego kraju schematów leczenia oraz rasy lub grupy etnicznej jako oddzielnych zmiennych towarzyszących. Ponieważ pacjenci zostali losowo przydzieleni w swoim centrum do czynnika VIII pochodzącego z osocza lub zrekombinowanego czynnika VIII, nie ma to wpływu na porównanie klas produktów, a dostosowanie dla kraju nie miało wpływu na porównanie między klasami.
Z wyjątkiem rodzaju mutacji, nie znaleźliśmy wyraźnego związku pomiędzy ryzykiem inhibitora a wcześniej zgłaszanymi czynnikami, takimi jak rasa lub grupa etniczna, intensywność leczenia i wiek przy pierwszym leczeniu. Badanie nie miało wpływu na ocenę tych czynników, dla których dowody są niejednoznaczne Randomizacja o ustalonym rozmiarze bloku teoretycznie informuje lekarzy o przydzieleniu leczenia kolejnego pacjenta, ale niewielka liczba pacjentów przypadająca na ośrodek w ciągu 5-letniego okresu powoduje, że obciążenie jest mało prawdopodobne.
Ograniczeniem tego procesu jest jego przedwczesne zakończenie. Ponieważ obserwowana częstość występowania inhibitorów była wyższa niż przewidywano, moc badania była wyższa niż pierwotnie oczekiwano, na poziomie 83%. Większość pacjentów (86%) osiągnęła ustalony wcześniej punkt końcowy; z 35 pacjentów, u których nie wystąpiła, tylko 10 skróciło czas obserwacji po zakończeniu badania (mediana, 25 dni ekspozycji). Ze względów praktycznych rozprawa została rozwiązana. Obiektywny pomiar rozwoju inhibitora sprawia, że mało prawdopodobne jest, aby badacze mogli wpłynąć na wyniki.
Podsumowując, stwierdziliśmy, że wczesna terapia zastępcza czynnikiem VIII pochodzącym z osocza wiązała się z mniejszą częstością rozwoju inhibitora niż terapia rekombinowanym czynnikiem VIII. Ustalenie, że natywne produkty czynnika VIII z ludzkiego osocza są mniej immunogenne niż te wytworzone techniką rekombinacji DNA w liniach komórek zwierzęcych, może potencjalnie wpływać na strategie leczenia i otwierać nowe badania, aby lepiej zrozumieć mechanizmy immunogenności różnych preparatów czynnika VIII.
[patrz też: naklejka na legitymację, belimumab, wieszaki na medale ]

Powiązane tematy z artykułem: belimumab naklejka na legitymację wieszaki na medale