Rozdzielczość fenotypów choroby wynikająca z Multilocus Genomic Variation

Sekwencjonowanie całego egzaminu może zapewnić wgląd w związek pomiędzy obserwowanymi fenotypami klinicznymi a leżącymi u podstaw genotypami. Metody
Przeprowadziliśmy retrospektywną analizę danych z serii 7374 kolejnych niespokrewnionych pacjentów, którzy zostali skierowani do klinicznego laboratorium diagnostycznego do sekwencjonowania całego egzonu; naszym celem było określenie częstotliwości i charakterystyki klinicznej pacjentów, u których zgłoszono więcej niż jedną diagnozę molekularną. Fenotypowe podobieństwo pomiędzy molekularnie zdiagnozowanymi parami chorób zostało obliczone przy użyciu terminów z Ontologii Fenotypu Człowieka.
Wyniki
Rozpoznanie molekularne wykonano dla 2076 z 7374 pacjentów (28,2%); wśród tych pacjentów 101 (4,9%) miało rozpoznanie, które obejmowało dwa lub więcej loci chorobowych. Przeanalizowaliśmy również próbki macierzyste, gdy były dostępne, i odkryliśmy, że warianty de novo stanowiły 67,8% (61 z 90) patogennych wariantów w genach autosomalnych dominujących chorób i 51,7% (15 z 29) patogennych wariantów w genach chorób związanych z X; oba warianty były de novo w 44,7% (17 z 38) pacjentów z dwoma monoallelicznymi wariantami. Przyczynowe odmiany liczby kopii stwierdzono u 12 pacjentów (11,9%) z wieloma diagnozami. Wyniki fenotypowego podobieństwa były istotnie niższe u pacjentów, u których fenotyp wynikał z dwóch różnych zaburzeń mendelowych, które wpływały na różne układy narządów (50 pacjentów) niż u pacjentów z zaburzeniami, które miały zachodzące na siebie cechy fenotypowe (30 pacjentów) (mediana, 0,21 vs. 0,36; P = 1,77 x 10 7).
Wnioski
W naszym badaniu wykryliśmy wiele diagnoz molekularnych w 4,9% przypadków, w których sekwencjonowanie całego egzonu było pouczające. Nasze wyniki pokazują, że ustrukturowane ontologie kliniczne można wykorzystać do określenia stopnia pokrywania się dwóch chorób mendelowych u tego samego pacjenta; choroby mogą być wyraźne lub nakładające się. Wyraźne fenotypy choroby wpływają na różne układy narządów, podczas gdy zachodzące na siebie fenotypy choroby są najprawdopodobniej spowodowane przez dwa geny kodujące białka, które oddziałują w obrębie tej samej ścieżki. (Finansowane przez National Institutes of Health oraz Ting Tsung i Wei Fong Chao Foundation.)
Wprowadzenie
Rysunek 1. Rycina 1. Modele niependendowego dziedziczenia. Porządek A pokazuje dziedziczenie digeniczne patogennych alleli w różnych loci od każdego z rodziców, co powoduje potomstwo. Panel B pokazuje diagnozy dwu-molekularne – w tym przypadku jeden homozygotyczny wariant patogenny w genie choroby recesywnej odziedziczony od każdego rodzica nośnego i jeden wariant de novo, który zakończył się drugim, niezależnym autosomalnym zaburzeniem dominującym. Możliwych jest wiele kombinacji: autosomalny dominujący plus autosomalny dominujący, autosomalny dominujący plus autosomalny recesywny, autosomalny dominujący plus związany z X, autosomalny recesywny plus autosomalny recesywny, autosomalny recesywny plus połączony z X i związany z X plus X związany.
Genetyka medyczna koncentruje się na związku między obserwowanymi fenotypami i ich podstawowymi genotypami, trybami transmisji i ryzykiem nawrotu. Oczekiwane wzorce dziedziczenia mendlowskiego są często wykorzystywane do potwierdzenia identyfikacji genów chorobowych, a odchylenia od oczekiwań mendlowskich doprowadziły do odkrycia bardziej złożonych genetycznych podstaw choroby (ryc.
[przypisy: badania psychologiczne, psychoterapeuta, psycholog w lublinie ]

Powiązane tematy z artykułem: badania psychologiczne psycholog w lublinie psychoterapeuta